最近，中国科学技术大学的孙成教授及其团队的研究成果表明，通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布，可以精确预测肝癌患者术后的复发风险。这项发表在《Nature》的研究论文标题为《Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence》，创新性地结合了空间转录组学、蛋白质组学和多重免疫组化技术，开发出一种全球首个针对肝癌复发的预测模型——TIMES评分系统，揭示了肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布与肝癌复发之间的直接关联。

该研究采用的高分辨率空间转录组技术（DSP-WTA）得到了非因生物团队的支持，具体研究方法包括以下几个步骤：

一、数据收集与空间异质性解析

研究团队利用10x Visium技术对17例肝细胞癌（HCC）组织进行空间转录组分析，其中6例为复发患者，11例为未复发患者。研究划分了肿瘤侵袭前沿（IF）、中心（TC）和邻近基质（AS）三个区域，并鉴定了NK细胞在IF和TC中的富集差异。此外，通过多重免疫组化（mIHC）对61例患者的NK细胞亚群进行验证，发现CD3⁻CD57⁺成熟NK细胞与预后显著相关。

二、生物标志物筛选与模型构建

基于XGBoost算法，研究团队构建了TIMES评分系统，整合了IF和TC区域中5个生物标志物的空间表达模式，最终生成了一个从0到1的风险评分。

三、功能验证与机制研究

为了验证这一机制，研究团队使用3D生物打印模型模拟肿瘤微环境，探讨SPON2⁺NK细胞通过IFNγ激活CD8⁺T细胞的机制。Spon2敲除小鼠的实验结果显示，NK细胞中特异性缺失SPON2导致肿瘤生长加速，且免疫浸润减少，证实其具有抑癌功能。

四、多中心验证与临床转化验证

在覆盖231例患者的5个多中心队列中进行验证，TIMES评分的准确率达到82.2%，AUC值为0.82，显著优于TNM（0.51）和BCLC（0.53）分期系统。分层分析显示，在早期HCC（TNM期）的预测效能方面，TIMES表现尤为突出。同时，在接受抗PD-1治疗的患者中，高TIMES评分与更高的缓解率存在显著相关性，提示其可能作为免疫治疗效果预测的指标。此外，研究团队还开放在线平台，支持病理图像上传以实现动态风险评估。

研究结论

研究团队提出TIMES作为潜在的HCC复发预后工具，不仅整合了空间免疫信息，而且超越了传统临床因素进行风险分层。研究中获得的生物学见解为未来探索SPON2+NK细胞在HCC生物学中的作用提供了重要的途径。此外，随着研究者们探索TIMES在其他癌症类型中的适用性，此项工作也为早期HCC及潜在的其他实体瘤的个性化管理策略奠定了基础。

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